O estudo das relações humanas, na atualidade, deve considerar, dentro das possibilidades de comunicação, aquelas que se estabelecem e se mantêm em ambiente virtual. A presente pesquisa teve o objetivo de testar o poder preditivo do uso do Instagram, da comparação social e da personalidade sobre a autoestima e o bem-estar subjetivo dos usuários do Instagram. Para tanto, participaram do estudo 625 brasileiros das cinco regiões do país, sendo 63,7 porcento mulheres. Os resultados indicaram que, para as mulheres, quanto maior a intensidade de uso do Instagram, menor é a autoestima. Para homens e mulheres, a intensidade de uso do Instagram apresentou correlação positiva com os afetos negativos e com a comparação social (fator habilidades e fator opiniões). Também para ambos os sexos, quanto maior o nível de comparação social, maiores os níveis de afetos negativos. O modelo preditivo evidenciou o neuroticismo e a comparação social (fator habilidades) como preditores negativos da autoestima. A extroversão, a socialização, a realização, a comparação social (fator opiniões) e a idade mostraram-se preditores positivos da autoestima. Em relação ao bem-estar subjetivo, os afetos negativos destacaram-se como a dimensão mais bem explicada pelo conjunto de variáveis da pesquisa. A comparação social (fator habilidades) mediou a relação negativa entre a intensidade de uso do Instagram e a autoestima. Pode-se afirmar que, quanto maior a intensidade de uso do Instagram, maiores os níveis de comparação social. Mais ainda, a atividade de se comparar com outros usuários associa-se à experiência de sentimentos negativos e, ainda, à baixa autoestima.