[pt] 4-ACIL-1,2,3-TRIAZÓIS: SÍNTESE E APLICAÇÃO COMO INTERMEDIÁRIOS CHAVE PARA NOVOS HIDROXI-1,2,3-TRIAZOIS E HÍBRIDOS MOLECULARES BASEADOS EM QUINOLONAS

[en] 4-ACYL-1,2,3-TRIAZOLES: SYNTHESIS AND USE AS KEY INTERMEDIATES FOR NEW HYDROXY-1,2,3-TRIAZOLES AND QUINOLONE-BASED MOLECULAR HYBRIDS

[pt] MARCELO FOLHADELLA MARTINS FARIA AZEVEDO

[pt] HIBRIDO MOLECULAR

[en] MOLECULAR HYBRID

[pt] Compostos baseados em heterociclos nitrogenados despertam amplo interesse na química medicinal. Dentre eles, os triazóis se destacam, principalmente por suas propriedades físico-químicas e pelo caráter bioisostérico das trans-amidas. A cicloadição 1,3-dipolar entre enaminonas e azidas tem se mostrado uma abordagem mais direta e eficiente para a síntese de derivados desses compostos. No entanto, até o momento, não foram descritas na literatura metodologias diretas que permitam a obtenção de 4-acil-1,2,3-triazóis sem a necessidade de purificação por cromatografia em coluna ou uso de catalisadores. Com base nisso, foram desenvolvidas metodologias baseadas na cicloadição entre acetofenonas e aril-azidas na presença de DMF-DMA, em condições livres de metais e solvente. Os produtos foram obtidos como precipitados puros em etanol, sem necessidade de etapas adicionais de purificação por coluna cromatográfica. A reação revelou-se altamente regiosseletiva, fornecendo exclusivamente os isômeros 1,4-dissubstituídos, com rendimentos de 40 a 88 por cento. A simplicidade desta abordagem abre caminho para o uso dos aciltriazóis como intermediários-chave na síntese de novos compostos bioativos, um campo ainda pouco explorado na literatura, mas com amplo potencial. Nesse sentido, aril-triazoyl-metanois inéditos foram obtidos por redução da porção acil com NaBH4 em metanol, a 50 graus C, por 2 horas. Todos os compostos sintetizados foram submetidos à avaliação biológica, apresentando atividade relevante frente a diferentes alvos, incluindo arboviroses, Leishmania amazonensis e mutações associadas à fibrose cística. Visando consolidar os 4-acil-1,2,3-triazóis como plataformas sintéticas versáteis, explorou-se o conceito de hibridização molecular como estratégia para sua combinação com outros núcleos bioativos. Nesse contexto, as quinolonas surgem como estruturas privilegiadas, amplamente presentes em fármacos comerciais e produtos naturais. Assim, os N-(2-(1 aril-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)fenil)acetamida, obtidos pelas metodologias anteriormente descritas, foram utilizados como precursores para a síntese de novos compostos a base de quinolonas. A formação de 2 (arilamino)quinolin-4(1H)-ona exigiu a formação de uma ligação C–N intramolecular, seguida por uma isomerização de abertura de anel. Para isso, os triazóis foram tratados com KOH em DMF sob irradiação de luz branca, resultando na formação de 22 novos compostos com rendimentos de 34 por cento a 91 por cento, isolados como precipitados puros. Buscando uma ciclização seletiva dos triazóis, realizou-se a desproteção, que ocorre in situ, e submetido nas mesmas condições, o que possibilitou a obtenção de 3-aril 3,4-dihidro-9H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]quinolin-9-ona. No entanto, devido à liberação quase instantânea de nitrogênio durante a reação, apenas dois exemplos foram isolados, com rendimentos entre 45 por cento e 59 por cento. Quando o aquecimento foi empregado como fonte de ativação no lugar da luz, híbridos 4-(1-aril-1H-1,2,3-triazol-4-il)quinolin-2(1H)-ona foram obtidos juntamente com (arilamino)quinolin-4(1H)-onas, por meio de um mecanismo envolvendo condensação aldólica. O uso de metanol como solvente permitiu a obtenção seletiva dos primeiros. No total, 14 novos compostos foram sintetizados com rendimentos de 10 por cento a 65 por cento, todos isolados por precipitação direta. Dessa forma, demonstrou-se não apenas a simplicidade e a versatilidade dos 4-acil-1,2,3-triazóis, mas também sua aplicabilidade como plataformas sintéticas para a geração de compostos bioativos e híbridos moleculares com potencial farmacológico.

[en] Nitrogen-based heterocycles are of broad interest in medicinal chemistry. Among these, triazoles stand out, mainly due to their physicochemical properties and the bioisosteric nature of trans-amides. The 1,3-dipolar cycloaddition between enaminones and azides has proven to be a more direct and efficient approach for the synthesis of derivatives of these compounds. However, direct methodologies that allow the obtention of 4 acyl-1,2,3-triazoles without the need for purification by column chromatography or the use of catalysts nor solvents have not yet been described in the literature. In this way, a methodology of enaminone-azide cycloaddition between acetophenones and aryl-azides in the presence of DMF-DMA, under metal-free and solvent-free conditions, were developed. The products were obtained in pure form using ethanol, without the need for additional column chromatographic purification steps. The reaction proved to be highly regioselective, providing exclusively the 1,4-disubstituted isomers, with yields ranging from 40 to 88 percent. The simplicity of this approach paves the way for the use of 4-acyl-1,2,3-triazoles as key intermediates in the synthesis of new bioactive compounds, a field still little explored in the literature but with great potential. In this regard, novel aryl-triazolyl methanols were obtained by reduction of the acyl moiety with NaBH4 in methanol, at 50 degrees C, for 2 hours. All synthesized compounds were submitted for biological evaluation, showing relevant activity against different targets, including arboviruses, Leishmania amazonensis, and mutations associated with cystic fibrosis. Aiming to consolidate 4-acyl-1,2,3-triazoles as versatile synthetic platforms, the concept of molecular hybridization was explored as a strategy for their combination with other bioactive scaffolds. In this context, quinolones emerge as privileged structures, widely present in commercial drugs and natural products. Thus, N-(2-(1-aryl-1H-1,2,3-triazole-4 carbonyl)phenyl)acetamide, obtained by the methodologies previously described, were used as precursors for the synthesis of new quinolone based compounds. The formation of 2-(phenylamino)quinolin-4(1H)-one required the formation of an intramolecular C–N bond, followed by a ring opening isomerization. For this, the triazoles were treated with KOH in DMF under white light irradiation, resulting in the formation of 22 new compounds with yields from 34 percent to 91 percent, isolated as pure precipitates. Seeking selective cyclization of the triazoles, deprotection, which occurs in situ, was performed first and submitted under the same conditions, which made it possible to obtain 3-aryl-3,4-dihydro-9H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]quinolin-9 one. However, due to the almost instantaneous release of nitrogen after the isomerization, only two examples were possible to be isolated, with yields between 45 percent and 59 percent. When heating was employed as the activation source instead of light, 4-(1-aryl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)quinolin-2(1H)-one hybrids were obtained together with (arylamino)quinolin-4(1H)-ones, through a mechanism involving aldol condensation. The use of methanol as a solvent allowed the selective obtention of the former. In total, 14 new compounds were synthesized with yields from 10 percent to 65 percent, all isolated by direct precipitation. Thus, not only the simplicity and versatility of 4-acyl 1,2,3-triazoles were demonstrated, but also their applicability as synthetic platforms for the generation of bioactive compounds and molecular hybrids with pharmacological potential.

CAMILLA DJENNE BUARQUE MULLER

CAMILLA DJENNE BUARQUE MULLER

JONES LIMBERGER

LUANA DA SILVA MAGALHAES FOREZI

SILVIO DO DESTERRO CUNHA

FERNANDA ANDREIA ROSA

2026-01-05

2025-08-28

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https://doi.org/10.17771/PUCRio.acad.74720