[en] ABSOLUTE BINDING FREE ENERGIES OF THE ANTIVIRAL PEPTIDE ATN-161 WITH PROTEIN TARGETS OF SARS-COV-2

[pt] ENERGIAS LIVRES DE LIGAÇÃO ABSOLUTA DO PEPTÍDEO ANTIVIRAL ATN-161 COM ALVOS PROTEICOS DE SARS-COV-2

[pt] RUDIELSON DOS SANTOS SILVA

[pt] DINAMICA MOLECULAR

[pt] COMPLEXO PROTEINA-LIGANTE

[pt] INTEGRINA

[pt] AMOSTRAGEM GUARDA-CHUVA

[pt] ANCORAGEM MOLECULAR

[pt] COVID-19

[en] MOLECULAR DYNAMICS

[en] PROTEIN-LIGAND COMPLEX

[en] INTEGRIN

[en] UMBRELLA SAMPLING

[en] MOLECULAR DOCKING

[en] COVID-19

[pt] A afinidade de ligação do pentapeptideo antiviral ATN-161 com os alvos da integrina alfa5beta1 conformações fechada e aberta, a protease principal SARSCoV-2 e a proteína S variante omicron (B.1.1.529) complexada com hACE2 foram estudados usando ancoramento molecular e simulação de dinâmica molecular. Os complexos foram formados com sucesso através do uso de simulações de ancoragem molecular, obtendo as poses de ligação ATN-161 com os alvos estudados. Subsequentemente, simulações de dinâmica molecular clássica foram executadas para investigar a estabilidade do complexo formado. Simulações de dinâmica molecular direcionada e amostragem guarda-chuva usando análise de histograma ponderado foram realizadas para obter o potencial de força média de cada sistema, e calcular a energia livre de de ligação para o ATN-161 com o sítio de ligação dos respectivos alvos. Os resultados mostram que o ATN-161 se liga à integrina alfa5beta1 em sua forma ativa e inativa, com energias livres de ligação de -14.4 mais ou menos 0.5 e -12.6 mais ou menos 0.2 kcal mol-1 , respectivamente. Além disso, o ATN-161 se liga fracamente à proteína S variante omicron complexada com hACE2 com uma energia de apenas -3.2 mais ou menos 0.3 kcal mol -1 . Entretanto, o ATN-161 apresenta maior afinidade de ligação na MPRO, computando uma energia de ligação de -17.7 mais ou menos 0.2 kcal mol-1 , indicando que este peptídeo se liga fortemente ao MPRO. Por fim, o estudo da cinética de ligação com o método tau-RAMD indica que o ATN-161 apresenta um tempo de residência relativo similar ao do ligante de referência GC376. Os tempos de residências relativos são 2,8 mais ou menos 0,4 e 2,5 mais ou menos 0,5 ns para o ATN-161 e para o GC376, respectivamente. Os resultados obtidos neste trabalho indicam um potencial candidato a fármaco contra o SARS-CoV-2, em especial para o surgimento de novas variantes do SARS-CoV-2.

[en] The binding affinity of the antiviral pentapeptide ATN-161 with the targets of the alpha5beta1 integrin closed and open conformations, the main protease and the omicron variant S (B.1.1.529) protein complexed with hACE2 of SARSCoV-2 was studied using molecular docking and molecular dynamics simulation. The complexes were successfully formed through the use of molecular docking simulations, in which binding poses of ATN-161 with the studied targets were obtained. Subsequently, classical molecular dynamics simulations were performed to investigate the stability of the formed complex. Steered molecular dynamics simulations, umbrella sampling and weighted histogram analysis method were used to obtain the mean force potential of each system, and thus calculate the binding energy for ATN-161 in the binding site of the respective protein targets. The results shows that ATN-161 binds to alpha5beta1 integrin in its active and inactive form, with binding energies of -14.4 plus–minus 0.5 and -12.6 plus–minus 0.2 kcal mol-1 , respectively. ATN-161 binds weakly to omicron variant protein S complexed with hACE2 with an energy of only -3.2 plus–minus 0.3 kcal mol-1. However, ATN-161 binds to MPRO with the binding energy of -17.7 plus–minus 0.2 kcal mol-1, indicating that this peptide binds strongly to MPRO. Finally, the study of the binding kinetics with the tau-RAMD method indicates that ATN-161 presents the relative residence time of 2.8 plus–minus 0.4 and 2.5 plus–minus 0.5 ns for ATN-161 and GC376, respectively. The results obtained in this work indicate a potential drug candidate against SARS-CoV-2, especially with the emergence of new variants of SARS-CoV-2.

ANDRE SILVA PIMENTEL

ANDRE SILVA PIMENTEL

LUIS GUSTAVO DIAS

ROBERTO DIAS LINS NETO

2023-03-20

2023-02-06

[pt] TEXTO

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PORTUGUÊS

https://www.maxwell.vrac.puc-rio.br/colecao.php?strSecao=resultado&nrSeq=62017@1

https://www.maxwell.vrac.puc-rio.br/colecao.php?strSecao=resultado&nrSeq=62017@2

https://doi.org/10.17771/PUCRio.acad.62017