[en] SYNTHESIS OF THE 11A-N-ARYLSULFONIL-TETRAHYDRO-5H-BENZO[A]CARBAZOLES WITH ANTITUMORAL ACTIVITY

[pt] SÍNTESE DE 11A-N-ARILSULFONIL-TETRAHIDRO-5H-BENZO[A]CARBAZÓIS COM AÇÃO ANTITUMORAL

[pt] JOSEANE ALVES MENDES

[pt] CANCER DE MAMA

[pt] PALADIO

[pt] AZA-ARILACAO DE HECK

[pt] 11A-N-ARILSULFONIL-TETRAHIDRO-5H-BENZO[A]CARBAZOIS

[pt] LEUCEMIA

[en] BREAST CANCER

[en] PALLADIUM

[en] LEUKEMIA

[pt] Este trabalho apresenta a síntese e caracterização de 11-tosil-6,6a,11, 11-tetraidro-5H-benzo[a]carbazois análogos ao LQB223, um composto previamente sintetizado em nosso grupo de pesquisa que tem ação anticâncer e antileishmanial in vitro e ação antimalarial in vitro e in vivo. A etapa chave da reação para a obtenção dos 5-metoxi-11a-N-arilsulfonil-tetrahidro-5H-benzo[a]carbazol (97a), 6-metoxi-11a-N-arilsulfonil-tetrahidro-5H-benzo[a]carbazol (97b) e 7-metoxi-11a-N-arilsulfonil-tetrahidro-5H-benzo[a]carbazol (97c) envolve uma reação de aza-arilação de Heck catalisada por paládio na presença de carbonato de prata e acetona entre o N-tosil-o-iodoanilina (55b) e dihidronaftalenos substituídos (100a, 100b, e 100c), preparados previamente a partir de tetralonas comerciais (84a, 84b, 84c). Os compostos 5-hidroxi-11a-N-arilsulfonil-tetrahidro-5H-benzo[a]carbazol (98a), 6-hidroxi-11a-N-arilsulfonil-tetrahidro-5H-benzo[a]carbazol (98b) e o 7-hidroxi-11a-N-arilsulfonil-tetrahidro-5H--benzo[a]carbazol (98c) foram obtidos através da desproteção das metoxilas com BBr3 em rendimentos quantitativos. Todos os compostos foram avaliados quanto a ação anticâncer em linhagens de leucemia que apesentam o fenótipo MDR lucena e FEPS e em linhagem de leucemia K562 e nas linhagens de câncer de mama MCF-7, que expressa o receptor de estrogênio, e MDA-MD231.Dentre os compostos preparados, o composto 6-metoxi-11a-N-arilsulfonil-tetrahidro-5H-benzo[a]carbazol (97b) foi tão ativo quanto o LQB223 frente a ação antileucêmica nas linhagens K562, lucena e FEPS, entretanto foi mais eficaz que o LQB223 nas linhagens de MCF-7 (IC50 igual 5,93 mais ou menos 3,58 MiM) e MDA-MD231 (IC50 igual 8,29 mais ou menos 2,08 MiM), apresentando um nível baixo de toxicidade para as células sadias. Por outro lado, o composto 6-hidroxi-11a-N-arilsulfonil-tetrahidro-5H-benzo[a]carbazol (98b), apesar de ser muito ativo em linhagens de câncer mama, possui um alto nível de toxicidade para células sadias e composto 7-hidroxi-11a-N-arilsulfonil-tetrahidro-5H-benzo[a]carbazol (98c) foi eficaz em MDA-MD231 (IC50 igual 4,84) porém ainda não foi avaliado quanto a toxicidade em células sadias. Os dados sugerem que os compostos oxigenados 97b e 98c direciona a ação para o câncer de mama.

[en] This work describes the synthesis and characterization of the 11a-N-arylsulfonil-tetrahydro-5H-benzo[a]carbazoles analogous to LQB223, a previously synthesized compound by our research group that has anti-cancer and antileishmanial activity in vitro and antimalarial activity in vitro and in vivo. The key step of the reaction for obtaining the 5-methoxy-11a-N-arylsulfonil-tetrahydro-5H-benzo[a]carbazole (97a), 6-methoxy-11a-N-arylsulfonil-tetrahydro-5H-benzo[a]carbazole (97b) and 7-methoxy-11a-N-arylsulfonil-tetrahydro-5H-benzo[a]carbazole (97c) is the palladium catalyzed Heck aza-arylation reaction in the presence of silver carbonate and acetone from N-tosyl-o-iodoaniline (55b) and substituted dihydronaphthalenes (100a, 100b and 100c), previously prepared from commercial tetralones (84a, 84b and 84c). The compounds 5-hydroxy-11a-N-arylsulfonil-tetrahydro-5H-benzo[a]carbazole (98a), 6-hydroxy-11a-N-arylsulfonil-tetrahydro-5H-benzo[a]carbazole (98b) and 7-hydroxy-11a-N-arylsulfonil-tetrahydro-5H-benzo[a]carbazole (98c) were obtained by deprotection with BBr3 in yields quantitative. All compounds were evaluated for anticancer activity in K562, FEPS and Lucena leukemia cell lines, which exhibit the MDR phenotype, and in breast cancer cell lines MCF-7, which expresses the estrogen receptor, and MDA-MD231.Among the compounds prepared, the compound 97b is as active as LQB223 for the antileukemic activity on K562 lines, and Lucena FEPs, however it is more effective than the LQB223 in MCF-7 (IC50 equal 5.93 plus/minus 3.58 MiM) and MDA-MD231 (IC50 equal 8.29 plus/minus 2.08 uM) breast cancer lines, with low level of toxicity to healthy cells. The compound 98b presents similar activity to 97b but is toxic. The compound 98c is effective in MDA-MD231 (IC50 equal 4,84) but, level of toxicity to healthy cells was not test yet. The reports suggest that the oxygenation pattern in the 3 position directs to the anticancer activity to the breast cancer lines.

CAMILLA DJENNE BUARQUE MULLER

CAMILLA DJENNE BUARQUE MULLER

JONES LIMBERGER

ALCIDES JOSE MONTEIRO DA SILVA

CHAQUIP DAHER NETTO

2017-04-11

2015-09-01

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https://doi.org/10.17771/PUCRio.acad.29648