A Cannabis é um insumo medicinal histórico e em atual expansão para as mais diversas aplicações medicinais, cosméticas, recreativas e têxteis. O mercado medicinal de Cannabis se encontra em destaque no cenário global, principalmente na forma de apresentação de extratos oleosos. Os extratos herbais de Cannabis (CHE) são um dos produtos de maior interesse e mais procurados para abordagens terapêuticas de uma diversidade de condições clínicas. Parâmetros de controle de qualidade regulados e métodos padronizados de avaliação de risco são atualmente demandados para produtos à base de Cannabis. O potencial medicinal da Cannabis é atribuído principalmente à biossíntese de uma classe especial de metabólitos: os fitocannabinoides. O canabidiol (CBD), o tetrahidrocanabinol (THC) e o canabinol (CBN) são destacados como os principais fitocanabinoides alvos de preocupação farmacêutica. Além disso, o monitoramento de impurezas e adjuvantes, como o teor de metais e metaloides, também é fundamental para garantir a segurança e a integridade destes produtos. Técnicas analíticas avançadas retratam alternativas poderosas para o monitoramento de produtos à base de Cannabis. No entanto, etapas analíticas adicionais precisam ser otimizadas criticamente para acompanhar o desempenho instrumental e o Design de Experimentos (DoE) fornece uma abordagem rápida, simples, confiável e eficaz para alcançar otimizações multivariadas bem-sucedidas. Neste trabalho apresentamos o desenvolvimento de dois métodos otimizados por DoE para análise de CHE: um método de quantificação de CBD, THC e CBN por UHPLC-HRMS/MS e três métodos de determinação multielementar por ICP-MS. Para a quantificação de fitocannabinoides, as condições instrumentais foram otimizadas frente a um planejamento do tipo Plackett-Burman para 7 variáveis, buscando-se otimizar a reprodutibilidade do fenômeno de ionização. Valores de desvio-padrão relativo de 2 por cento, 2 por cento e 5 por cento foram alcançados para CBD, THC e CBN, respectivamente. Além disso, planejamentos do tipo Fatorial Completo e Box-Behnken foram utilizadas para propor um protocolo otimizado de extração líquido-líquido assistida por ultrassom com 6,9 mL de metanol:hexano 9:1 v/v, 18 min de tempo de agitação e 25 min de tempo de sonicação. O modelo preditivo construído foi validado, apresentando valores de acurácia entre 86 e 120 por cento. O desempenho analítico foi validado por diretrizes farmacêuticas brasileiras de referência (ANVISA RDC 166/2017) frente a três diferentes abordagens de calibração: calibração externa, adição-padrão e Matrix Matching. Valores satisfatórios de exatidão, precisão, sensibilidade, linearidade e efeito de matriz foram alcançados com a utilização deste último, sendo representativo de uma alternativa eficiente, de maior custobenefício e de maior frequência analítica. A aplicação desta metodologia em um lote de 4 amostras reais revelou uma preocupação significativa em relação à avaliação de risco desses produtos, sendo observada uma discrepância significativa entre a descrição do rótulo e o conteúdo quantificado de CBD (mais de 10.000 vezes menor). THC e CBN não foram encontrados acima do Limite de Quantificação para nenhuma das amostras. Fenômeno que compromete não só seu potencial terapêutico, mas também revelando um ponto cego da segurança do consumidor. Para a determinação multielementar, parâmetros instrumentais atrelados ao plasma e à introdução de amostra foram otimizados por planejamentos do tipo Composto Central para maximização de sensibilidade e minimização de interferências, alcançando-se condições de compromisso com taxas de otimização globais superiores a 80 por cento. Quanto ao preparo de amostra, três métodos foram explorados: digestão ácida aberta em chapa de aquecimento, digestão ácida em vaso fechado e diluição direta com solvente orgânico, assim como três diferentes abordagens de calibração: calibração externa, Matrix Matching e adição-padrão. O desempenho de todos os métodos foi criticamente avaliado em relação à exatidão, precisão, sensibilidade, efeito de matriz e impacto ecológico. O método empregando decomposição em chapa de aquecimento com 6,9 mL de HNO3 diluído 10 por cento v/v com aquecimento por 60 min àa 100 graus C e uma abordagem de calibração por Matrix Matching forneceu o melhor desempenho geral e foi aplicado para analisar um lote de 6 amostras de Cannabis em comparação com óleo de gergelim, um óleo vegetal de consumo comum e muito utilizado como veículo farmacotécnico nos extratos de Cannabis. Em geral, foram determinados baixos teores de metais e metaloides e, comparando os extratos de Cannabis com o óleo vegetal, diferenças estatisticamente significativas foram identificadas apenas para Au, Cu, K, Li, Mg, Mn, Ni, Pb, Ti e Zn. O Pb foi encontrado em níveis mais altos em todas as amostras de Cannabis, variando de 11,7 a 12,4 (micro)g.g-1, em desacordo (teor quase 3 vezes maior) com as diretrizes da FDA para elementos potencialmente tóxicos. Por sua vez, Li, Mg, Mn, Ni, Ti e Zn foram encontrados em níveis discordantes entre as amostras, sugerindo uma heterogeneidade relevante na produção dos óleos e um controle de qualidade não padronizado para esses produtos.